手性药物研究与评价 尤启东，林国强 主编 2011年版

手性药物研究与评价
作者：尤启东，林国强 主编
出版时间： 2011年版
内容简介
　　《手性药物研究与评价》第1部分主要介绍手性药物的制备原理、合成方法、生物催化合成技术、拆分、分离与分析方法、生物学评价以及手性药物的审评原则及管理要求；第2部分收集了自2000年以来国内外上市的手性药物，以及目前仍在临床前、临床中研究的手性活性化合物共300多个，并附有主要参考文献。对手性药物目前研究的现状，候选药物的特点、进展与评价进行了综合性的介绍。本书可供从事手性药物研究与开发的院校、研究单位和企业作为参考，以掌握手性药物研究的现状；可供初涉此领域的学生和研究人员系统学习手性药物的有关知识；也可供大专院校的学生、研究生和教师作为参考书。
目录
第1部分
1手性化合物的基本知识3
1 1手性是自然界的属性3
1 2手性药物4
1 3手性、不对称性与光学活性6
1 4手性的命名及有关术语7
1 4 1命名7
1 4 2与手性有关的术语10
1 5对映体组成的测定11
1 5 1比旋光度的测定12
1 5 2核磁共振谱法(NMR)13
1 5 3使用手性柱的色谱法15
1 6绝对构型的测定18
1 6 1X射线衍射法18
1 6 2化学相关法18
1 6 3普雷洛格规则21
1 6 4霍洛法22
1 6 5NMR法23
参考文献25
2手性药物的不对称合成方法27
2 1手性药物与不对称合成27
2 2不对称合成的定义与表述34
2 3不对称合成的方法分类35
2 4有机分子催化的不对称反应36
2 5不对称氧化反应41
2 5 1烯丙醇的不对称环氧化反应41
2 5 2非官能团化的烯烃的不对称氧化
反应44
2 5 3内消旋环氧化合物的不对称失对
称性作用46
2 5 4烯烃的不对称双羟化反应48
2 5 5不对称羟氨化反应50
2 5 6不对称氮杂环丙烷化反应52
2 5 7不对称Bayer Villiger氧化反应52
2 6不对称氢化反应及还原反应54
2 6 1碳碳双键的不对称催化氢化54
2 6 2羰基化合物的不对称催化氢化
反应61
2 6 3硼杂 唑烷催化还原体系63
2 6 4羰基的直接不对称还原胺化
反应65
2 7不对称碳碳键的生成67
2 7 1底物控制的碳碳键生成反应67
2 7 2试剂控制或催化的不对称碳碳键
生成反应72
2 8不对称反应中的新概念84
2 8 1不对称反应中的非线性立体化学
效应84
2 8 2二中心协同催化作用86
参考文献87
3手性药物的生物催化合成技术94
3 1概述94
3 2生物催化剂94
3 2 1生物催化剂的筛选94
3 2 2生物催化剂发现和改造的分子
方法98
3 2 3高稳定性生物催化剂的制备
方法104
3 3生物催化合成反应的体系108
3 3 1生物催化反应的溶剂系统108
3 3 2非水溶剂的影响及其选择原则114
3 3 3水活度的影响及其控制方法117
3 3 4添加剂对非水相生物催化反应的
影响118
3 4手性药物及其中间体的生物催化
合成119
3 4 1生物还原在手性药物合成中的
应用119
3 4 2生物氧化在手性药物合成中的
应用123
3 4 3水解和酯化反应125
3 4 4转移和裂合反应127
参考文献128
4手性药物的拆分134
4 1外消旋体的有关性质134
4 2手性药物的结晶拆分方法136
4 2 1直接结晶法136
4 2 2通过形成非对映异构体的结
晶法140
4 3复合拆分和包合拆分方法150
4 3 1复合拆分方法150
4 3 2包合拆分方法151
4 3 3包结拆分方法154
4 4动力学拆分157
4 4 1动力学拆分的化学方法157
4 4 2动力学拆分的酶催化方法159
4 5动态拆分方法161
4 5 1动态动力学拆分方法162
4 5 2动态热力学拆分方法167
4 6色谱拆分169
4 6 1液相柱色谱的制备拆分方法170
4 6 2制备性拆分方法171
4 6 3超(亚)临界流体色谱的制备
拆分方法173
参考文献174
5手性药物的分离分析180
5 1概述180
5 2手性高效液相色谱181
5 2 1手性固定相法181
5 2 2手性流动相添加法198
5 2 3手性试剂衍生化法203
5 3手性气相色谱206
5 3 1基于氢键作用的手性固定相207
5 3 2基于配位作用的手性固定相208
5 3 3基于包合作用的手性固定相209
5 4毛细管电泳手性分离211
5 4 1毛细管电泳手性分离方法的选择
原则212
5 4 2包合物毛细管电泳手性分离212
5 4 3毛细管电动色谱(EKC)手性
分离217
5 4 4毛细管亲和电动色谱(AEKC)
手性分离222
5 4 5配体交换电动色谱(LE EKC)225
5 4 6毛细管电色谱(CEC)226
5 4 7毛细管凝胶电泳(CGE)227
5 4 8非水介质毛细管电泳228
5 4 9间接手性毛细管电泳229
5 5手性超临界流体色谱230
5 6结语233
参考文献233
6手性药物的生物活性研究243
6 1概述243
6 1 1手性药物的作用模式243
6 1 2手性药物的立体选择性与内在
活性245
6 1 3手性排斥、静态手性和手性
易化246
6 2手性药物的生物活性类型247
6 2 1两种对映体的作用相同247
6 2 2两种对映体的作用相反248
6 2 3一种对映体具有药理活性，另一
种活性弱或无活性249
6 2 4两种对映体具有不同的药理
活性256
6 2 5一种对映体具有药理活性，另一
种具有毒性作用256
6 2 6对映体的作用互补性258
6 2 7不同的作用靶点表现不同的
特性260
6 3手性药物立体选择性研究的
意义264
6 3 1对映体的体内外优/劣比的
比较264
6 3 2临床血药浓度与效应关系的复
杂性264
参考文献266
7手性药物代谢动力学研究方法270
7 1立体选择性吸收270
7 1 1药物吸收270
7 1 2吸收研究方法273
7 2立体选择性分布275
7 2 1药物分布275
7 2 2分布研究方法280
7 3立体选择性代谢283
7 3 1底物立体选择性283
7 3 2产物立体选择性288
7 3 3底物 产物立体选择性290
7 3 4手性转化291
7 3 5手性代谢研究方法294
7 4立体选择性排泄297
7 4 1肾清除297
7 4 2胆汁排泄299
7 4 3排泄实验方法300
7 5手性药物相互作用301
7 5 1对映体 对映体间的相互作用301
7 5 2对映体 其他药物间的相互
作用303
7 5 3手性药物相互作用的研究方法306
参考文献306
8手性药物的非临床安全性评价311
8 1手性药物的一般毒性评价312
8 1 1概述312
8 1 2急性毒性评价313
8 1 3长期毒性评价321
8 1 4对于手性药物一般毒性评价的
基本要求简介329
8 1 5药物的毒性作用机制及手性药
物一般毒性评价应注意的问题330
8 2手性药物的遗传毒性评价332
8 2 1遗传毒性的概念及其评价方法332
8 2 2药物遗传毒性评价的新进展333
8 2 3手性药物的遗传毒性评价337
8 3手性药物的生殖毒性评价338
8 3 1概述338
8 3 2生育力与早期胚胎发育毒性
试验338
8 3 3胚胎 胎仔发育毒性试验340
8 3 4围产期毒性试验342
8 3 5组合试验343
8 3 6体外初筛试验343
8 3 7手性药物生殖毒性不良反应
事件343
8 4手性药物的安全药理学评价344
8 4 1背景和基本原则344
8 4 2试验设计基本要求347
8 4 3主要研究内容349
8 4 4手性药物非临床安全药理学
评价案例解析355
参考文献359
9手性药物的注册管理和技术评价361
9 1手性药物的注册管理361
9 1 1手性药物注册管理的基本原则361
9 1 2世界各国及相关国际组织的
有关管理概况361
9 2手性药物的技术评价362
9 2 1手性药物技术评价的基本原则362
9 2 2手性药物的技术评价要素363
参考文献376第2部分
1抗感染药物379
1 1合成抗菌药379
1 1 1甲磺酸达氟沙星Danofloxacin
mesylate379
1 1 2甲磺酸加诺沙星Garenoxacin
mesylate380
1 1 3Gemifloxacin mesylate383
1 1 4艾拉普林Iclaprim384
1 1 5利奈佐利德Linezolid386
1 1 6帕珠沙星Pazufloxacin388
1 1 7西他沙星Sitafloxacin390
1 2抗真菌药392
1 2 1阿巴康唑Albaconazole392
1 2 2Azoline394
1 2 3恩贝康唑Embeconazole396
1 2 4艾芬净喷Icofungipen399
1 2 5艾沙康唑Isavuconazole/盐酸
氯艾沙康唑Isavuconazonium
chloride hydrochloride401
1 2 6泊沙康唑Posaconazole403
1 2 7雷夫康唑Ravuconazole406
1 2 8Voriconazole407
1 3抗病毒药409
1 3 1N 乙酰半胱氨酸N Acetyl 打
cysteine409
1 3 2阿洛夫定Alovudine409
1 3 3阿立他滨Apricitabine411
1 3 4硫酸阿扎那韦Atazanavir
sulfate413
1 3 5Benzimidavir415
1 3 6贝韦立马Bevirimat417
1 3 7Calanolide A418
1 3 8西戈斯韦Celgosivir421
1 3 9克利乌丁Clevudine423
1 3 10CMX001424
1 3 11DAPD426
1 3 12达芦那韦Darunavir427
1 3 13右艾夫他滨Dexelvucitabine430
1 3 14艾维雷韦Elvitegravir431
1 3 15艾夫他滨Elvucitabine433
1 3 16恩曲他滨Emtricitabine435
1 3 17恩替卡韦Entecavir436
1 3 18呋山那韦Fosamprenavir438
1 3 19艾拉立宾Isatoribine439
1 3 20拉米夫定Lamivudine441
1 3 21马拉韦罗Maraviroc442
1 3 22美泊地布Merimepodib444
1 3 23培拉米韦Peramivir445
1 3 24Pradefovir mesilate447
1 3 25Reprintrivir449
1 3 26Telaprevir451
1 3 27替比夫定Telbivudine453
1 3 28Tenofovir disoproxil fumarate455
1 3 29替诺福韦Tenofovir456
1 3 30Tipranavir457
1 3 31盐酸缬更昔洛韦Valganciclovir
hydrochloride459
1 3 32伐洛他滨Valopicitabine461
1 3 33维立韦罗Vicriviroc462
1 3 34Viramidine hydrochloride464
1 4抗生素466
1 4 1Cefmatilen hydrochloride
hydrate466
1 4 2头孢罗膦Ceftaroline fosamil467
1 4 3头孢比罗Ceftobiprole/头孢比
罗酯Ceftobiprole medocaril470
1 4 4塞红霉素Cethromycin473
1 4 5EDP 420475
1 4 6Ertapenem sodium478
1 4 7法罗培南钠Faropenem
sodium480
1 4 8LBM 415481
1 4 9瑞他莫林Retapamulin483
1 4 10Ritipenem acoxil484
1 4 11替比培南Tebipenem pivoxil
Tebipenem486
1 4 12特利霉素Telithromycin489
1 4 13Tigacycline491
1 4 14托莫培南Tomopenem492
2神经系统药物495
2 1促智药495
2 1 1盐酸西维美林Cevimeline
hydrochloride495
2 1 2D Cycloserine496
2 1 3法索拉西坦Fasoracetam498
2 1 4异丙克兰Ispronicline499
2 1 5盐酸来考佐坦Lecozotan
hydrochloride500
2 1 6Phenserine tartrate501
2 1 7盐酸沙可美林Sabcomeline
hydrochloride503
2 1 8T 588505
2 1 9他替瑞林Taltirelin507
2 2肌松药508
2 2 1盐酸兰吡立松Lanperisone
hydrochloride508
2 2 2Talampanel509
2 3抗癫痫药511
2 3 1卡立氨酯Carisbamate511
2 3 2拉科酰胺Lacosamide512
2 3 3普瑞加巴林Pregabalin514
2 3 4甲磺酸沙非胺Safinamide
mesilate517
2 3 5塞曲西坦Seletracetam518
2 4抗焦虑药520
Pagoclone520
2 5抗精神失常药522
2 5 1l Chloroscoleurine mesylate522
2 5 2MDL 100907523
2 5 3盐酸鲁拉西酮Lurasidone
hydrochloride526
2 5 4帕利哌酮Paliperidone527
2 6抗帕金森药529
2 6 1盐酸阿屈利特Adrogolide
hydrochloride529
2 6 2Rasagiline530
2 6 3罗替高汀Rotigotine531
2 7抗抑郁药533
2 7 1琥珀酸地文拉法辛Desvenlafaxine
succinate533
2 7 2Duloxetine oxalate534
2 7 3Escitalopram oxalate536
2 7 4MKC 242538
2 7 5Netamiftide539
2 8神经元保护剂541
Perzinfotel541
2 9中枢兴奋药542
甲磺酸利右苯丙胺Lisdexamfe 打
tamine mesilate542
3呼吸系统药物544
3 1酒石酸阿福特罗Arformoterol
tartrate544
3 2环索奈德Ciclesonide546
3 3西洛司特Cilomilast548
3 4地纽福索四钠盐Denufosol
tetrasodium550
3 5茚达特罗Indacaterol551
3 6脱氢表雄酮Prasterone552
3 7瑞伐托酯Revatropate554
3 8Tiotropium bromide555
4消化系统药物557
4 1促肠胃动力药557
4 1 1EM 523557
4 1 2Fedotozine tartrate558
4 1 3溴化甲基纳曲酮Methylnaltre 打
xone bromide559
4 2抗溃疡药560
4 2 1Alaptide560
4 2 2埃索美拉唑镁Esomeprazole
magnesium561
4 2 3Itriglumide563
4 2 4拉呋替丁Lafutidine564
4 3易激性胃肠综合征药566
4 3 1西兰司琼Cilansetron566
4 3 2Dexloxiglumide567
4 3 3艾波度坦Ibodutant568
4 3 4芦比前列酮Lubiprostone569
4 3 5LY 246736572
4 3 6MKC 733573
4 4止吐药574
4 4 1Aprepitant/L 758298574
4 4 2Palonosetron hydrochloride578
4 4 3Vofopitant hydrochloride579
5心血管系统药物581
5 1降血脂药581
5 1 1依替米贝Ezetimibe581
5 1 2Implitapide583
5 1 3Itavastatin calcium585
5 1 4瑞舒伐他汀钙Rosuvastatin
calcium588
5 1 5托塞匹布Torcetrapib590
5 2抗高血压药592
5 2 1富马酸阿利吉仑Aliskiren
fumarate592
5 2 2安立生坦Ambrisentan594
5 2 3阿折地平Azelnidipine595
5 2 4氯维地平Clevidipine597
5 2 5Daglutril598
5 2 6依普利酮Eplerenone600
5 2 7Flesinoxan hydrochloride602
5 2 8Uniprost603
5 3抗心绞痛605
5 3 1AMP 579605
5 3 2盐酸伊伐布雷定Ivabradine hydro 打
chloride607
5 3 3Metaphore609
5 3 4NCO 700610
5 3 5雷马曲班Ramatroban611
5 4抗心力衰竭药612
5 4 1伊司他肟Istaroxime612
5 4 2左西孟坦Levosimendan614
5 5抗心律失常药615
5 5 1盐酸兰地洛尔Landiolol
hydrochloride615
5 5 2Stobadine616
5 5 3替卡诺生Tecadenoson617
5 5 4盐酸维那卡兰Vernakalant
hydrochloride618
6血管和血液系统药物621
6 1促血管生长药621
SM 12502621
6 2促造血药622
Lisofylline622
6 3抗凝药624
6 3 1Cangrelor tetrasodium624
6 3 2E 6123626
6 3 3夫洛加群钠Flovagatran
sodium628
6 3 4ST 899629
6 4抗血栓药630
6 4 1Arundic acid630
6 4 2Domitroban calcium hydrate631
6 4 3MaxiPostTM633
6 4 4利伐沙班Rivaroxaban635
6 4 5醋酸罗昔非班Roxifiban
acetate637
6 4 6特芦曲班钠Terutroban
sodium638
6 4 7Ticagrelor640
6 5血管生成抑制剂642
醋酸阿奈可他Anecortave acetate642
7镇痛药645
7 1比西发定Bicifadine645
7 2枸橼酸西唑来汀Cizolirtine
citrate646
7 3依来曲普坦Eletriptan648
7 4Epibatidine649
7 5夫罗曲普坦Frovatriptan650
7 6盐酸他喷他朵Tapentadol
hydrochloride652
7 7替巴克兰Tebanicline653
7 8Telcagepant655
7 9托那博沙Tonabersat658
8化学治疗药660
8 1抗疟药660
8 1 1Arteflene660
8 1 2蒿乙醚Artemotil661
8 2抗肿瘤药663
8 2 1ABT 263663
8 2 2AGM 1470665
8 2 3Ajulemic acid666
8 2 4Alkasar 18667
8 2 5阿伏西地Alvocidib668
8 2 69 氨基喜树碱9 Aminocampto 打
thecin670
8 2 7Amrubicin hydrochloride672
8 2 8Annamycin674
8 2 9Antineoplaston A10676
8 2 10Aranoza677
8 2 113 Angeloylingenol678
8 2 12阿索立尼Asoprisnil679
8 2 13阿曲生坦Atrasentan680
8 2 145 阿扎胞苷5 Azacitidine682
8 2 15巴马司他Batimastat683
8 2 16盐酸贝洛替康Belotecan
hydrochloride685
8 2 17BIBW 2992687
8 2 18BMS 181174689
8 2 19硼替佐米Bortezomib690
8 2 20Canfosfamide hydrochloride692
8 2 21卡折来新Carzelesin693
8 2 22Casopitant mesilate694
8 2 23西仑吉肽Cilengitide696
8 2 24氯法拉宾Clofarabine698
8 2 25CMDA700
8 2 26达那色替Danusertib701
8 2 27地西他滨Decitabine702
8 2 28Deforolimus704
8 2 29乙酸地加瑞克Degarelix
acetate706
8 2 30依达曲沙Edatrexate709
8 2 31Eribulin mesilate711
8 2 32甲磺酸依沙替康Exatecan
mesilate714
8 2 33法扎拉滨Fazarabine716
8 2 34Finrozole718
8 2 35氟维雌烯醇Fulvestrant719
8 2 36Galarubicin hydrochloride721
8 2 37Gimatecan722
8 2 38葡膦酰胺Glufosfamide724
8 2 39碘苷Idoxuridine725
8 2 40甲磺酸伊匹尼塞Ispinesib
mesilate727
8 2 41Ixabepilone729
8 2 42KT 6149730
8 2 43来妥替尼Lestaurtinib731
8 2 44洛铂Lobaplatin733
8 2 45Lobradimil734
8 2 46氯那法尼Lonafarnib737
8 2 47羟乙基磺酸米伏布林Mivobulin
isethionate739
8 2 48奈拉滨Nelarabine741
8 2 49Nemorubicin743
8 2 50NK 611745
8 2 519 Nitrocamptothecin746
8 2 52ONO 4007747
8 2 53奥沙利铂Oxaliplatin749
8 2 54Paclitaxel poliglumex750
8 2 55帕妥匹隆Patupilone751
8 2 56Pibrozelesim hydrochloride753
8 2 57吡铂Picoplatin755
8 2 58Prinomastat756
8 2 59罗米地新Romidepsin758
8 2 60沙戈匹隆Sagopilone760
8 2 61沙帕他滨Sapacitabine761
8 2 62Talabostat764
8 2 63他拉泊芬钠Talaporfin
sodium765
8 2 64他托布林Taltobulin766
8 2 65坦诺司他Tanomastat768
8 2 66他氟比尔Tarenflurbil769
8 2 67TOP 53771
8 2 68TRK 710772
8 2 69长春氟宁Vinflunine773
8 2 70三盐酸佐舒喹达Zosuquidar
trihydrochloride775
9抗过敏药778
苯磺酸贝泊他斯汀Bepotastine
besilate778
10抗炎药780
10 1糠酸氟替卡松Fluticasone
furoate780
10 2醋酸艾替班特Icatibant
acetate781
10 3英环奈德Incyclinide783
10 4MX68784
11免疫系统药物787
11 1CP690550787
11 2KRN7000789
11 3Lexacalcitol790
11 4吡美莫司Pimecrolimus791
12糖尿病治疗药794
12 1苯甲酸阿格列汀Alogliptin
benzoate794
12 2AS3201795
12 3BI1356797
12 4Dapagliflozin798
12 5法格列扎Farglitazar800
12 6非达瑞司他Fidarestat802
12 7利拉糖肽Liraglutide803
12 8Mitiglinide calcium hydrate805
12 9P32/98807
12 10芦波妥林Ruboxistaurin808
12 11沙格列汀Saxagliptin810
12 12磷酸西格列汀Sitagliptin
phosphate812
12 13T1095813
12 14维达利停Vildagliptin815
13利尿剂817
13 1FK453817
13 2沙他普坦Satavaptan819
14抗骨质疏松药821
14 1艾地骨化醇Eldecalcitol821
14 2氟骨三醇Falecalcitriol822
14 3Lasofoxifene tartrate824
14 4NPS2143826
14 5OstabolinCTM827
14 6瑞拉卡替Relacatib830
15抗前列腺增生药832
15 1度他雄甾酯Dutasteride832
15 2艾洛骨化醇Elocalcitol834
15 3GYKI16084836
15 4Osaterone acetate837
16尿失禁治疗药840
16 1Alvameline tartrate840
16 2氢溴酸达非那新Darifenacin
hydrobromide841
16 3非索罗定Fesoterodine842
16 4琥珀酸索利那辛Solifenacin
succinate844
17其他类药物846
17 1阿莫非尼Armodafinil846
17 2比马前列素Bimatoprost847
17 3盐酸西那卡塞特Cinacalcet
hydrochloride849
17 4盐酸达泊西汀Dapoxetine
hydrochloride850
17 5艾司佐匹克隆Eszopiclone851
17 6甲磺酸伊布他莫雷Ibutamoren
mesilate853
17 7LY191704855
17 8麦格司他Miglustat856
17 9盐酸纳呋拉啡Nalfurafine
hydrochloride858
17 10普拉莫瑞林Pralmorelin860
17 11雷美替胺Ramelteon861
17 12瑞加诺生Regadenoson863
17 13Silipide865
17 14他达拉非Tadalafil866
17 15他氟前列素Tafluprost867
17 16曲沃前列素Travoprost869
17 17曲美孕酮Trimegestone870
17 18乌地那非Udenafil872
17 19酒石酸伐尼克兰Varenicline
tartrate873
中英文术语对照表876
索引892
英文药名索引895